Verket ble skrevet til et lærd publikum på latin, men ble oversatt til fransk allerede i 1647. Boka tar for seg de metafysiske spørsmål om Gud, jeget og verden. Målet var å utrydde alle de falske meninger han (og leseren) måtte ha, og finne sikre begrunnelser for de sanne meninger han tidligere hadde antatt ubegrunnet. Her utformer Descartes sin metodiske og radikale tvil, beviser Guds eksistens i to omganger samt sjelens udødelighet.

Verket er tilegnet professorene ved det teologiske fakultetet ved Sorbonne-universitetet i Paris. Det var Mersenne som la det fram for dem. Descartes mener spørsmålet om Guds eksistens besvares bedre i filosofien enn i teologien. Til dette bruk har vi vår naturlig medfødte fornuft. Descartes vil også vise at menneskeånden er adskilt fra legemet. De bevisene Descartes vil gi er like sikre som de i geometrien. I boka finner vi seks drøftinger av filosofiens grunnlag. Meditasjonene er bygget på Descartes nedtegnelser i teltet foran kaminen den nevnte natten til 11. november 1619. Han refererer nemlig til disse omgivelsene underveis. Utgaven fra 1641 hadde originaltittelen "Meditasjoner over den første filosofi, i hvilke Guds eksistens og sjelens udødelighet påvises". En utgave fra året etter kalte han "Meditasjoner over den første filosofi, i hvilke Guds eksistens og den menneskelige sjels adskilthet fra legemet påvises". Verket er bygget opp som en analyse, med en påfølgende syntese.

Første meditasjon handler om alt det som kan og skal trekkes i tvil. Vi skal tvile på alt, påstår Descartes. Derettet skal vi finne de sikre grunnsetningene som all senere kunnskap skal bygges på. Alt han tidligere har tatt for sant, skal han nå tvile på. Descartes starter med å utelukke at han drømmer eller er gal. Det kan i prinsippet også være en ond ånd (genius) som lurer oss, men dette ville ikke Gud tillate. Vi har spesiell grunn til å tvile på de kunnskaper vi har om materielle og legemlige ting, skriver han. Alle vitenskaper om sammensatte ting er tvilsomme. Det er god grunn til å tvile på alt det som kommer inn via sansene, og vi kan bare sanse sammensatte, legemlige ting; ikke de simple og åndelige. Sansene kan bedra oss. All kunnskap basert på observasjon er usikker. De eneste kunnskapsområdene som inneholder sikre og utvilsomme grunnsetninger, er aritmetikken og geometrien. Vi må derfor befri oss fra vante forestillinger og fordommer, og øve opp sjelen til å fri seg fra sansningen. Alt det er mulig å tvile på, skal forkastes. Det som gjenstår skal være klart og tydelig (distinkt). Dette er medfødte, intuitive sannheter (common sense), som ikke er avledet av noe annet. Vi kan ikke bevise disse grunnsetningene, men man kan heller ikke tvile på dem.

I andre meditasjon skriver Descartes at vi bare kan sanse de primære sansekvalitetene, slike som form, størrelse og mengde. Sekundære sansekvaliteter, som farge, lukt og smak, kommer til i hjernen ved indre refleksjon. Slik kan vi vite at et stykke bivoks fremdeles er et voksstykke, selv om det skifter både form, lukt og smak etter at Descartes har varmet det opp ved ovnen sin. Det er ikke sanseinntrykkene som gjør at vi vet dette, men den rasjonelle slutningen. Det er lettere å erkjenne sjelen enn legemet, mener Descartes, selv om den ikke kan sanses (Locke snakket om en indre sans). Om jeg tenker, er jeg til (Cogito ergo sum). Om jeg blir lurt av en ond ånd, må jeg fremdeles være til, da det er jeg som blir lurt. Og selv om jeg tviler, er det fremdeles jeg som tviler, og ergo er jeg til da også (Dubito ergo sum). jeget er i tanken (sjelen) og ikke i kroppen. Tankekraften kan ikke tenkes bort fra meg, skriver Descartes. (Om Descartes sluttet å tenke, ville han da slutte å eksistere?) Det eneste vi kan ha sikker viten om er vår egen eksistens. Descartes kan altså bare bevise at han selv eksisterer, ikke den ytre verden. Her kan han sees som utgangspunktet for idealismen hos George Berkeley (1685-1753) og i den tyske romatikken (Hegel). Det eneste sikre var for Descartes det tenkende selv. Dette kalles solipsisme. Av denne kunnskapen kan vi utlede Guds eksistens. Sjelen og legemet er forskjellige substanser, som er adskilt. Descartes skiller mellom tankekraften uten utstrekning (res cogitans) og de materielle, utstrakte ting (res extensa). Legemer er delelige, men ikke sjelen.

I tredje meditasjon gjør Descartes også kulde og varme til sekundære sansekvaliteter. De er bare egenskaper i den subjektive betrakteren og ikke i objektet selv. Vi har videre fire typer tanker. Forestillinger (ideae) er bilder av tingene. Vi har også viljesytringer (voluntates) og sinnsbevegelser (affectus), samt dommer (judiciae). Vi har tre typer forestillinger; de medfødte (innatae), de tilkomne (adventitiae) og de vi selv har dannet (me ipso factae). Troen på medfødte ideer knytter Descartes til Platons, og senere kristendommens, sjelevandringstanke. Mennesket har altså en udødelig sjel, og således evig liv. Deretter beviser Descartes Guds eksistens. Descartes vil innføre Gud slik at alt kan bli som før, før tvilen oppstod. Både tanken (sjelen) og Gud er åndelige, immaterielle og simple vesener. Verre er det å bevise noe materielt og sammensatt. Guds eksistens trengs for å senere kunne bevise at noe i det hele tatt eksisterer utenfor vårt eget intellekt. Gud må også bevises for at vi skal kunne utelukke muligheten for at vi blir lurt. Beviset baserer seg på den logiske regelen at det ikke kan være mer i virkningen enn i årsaken. Det epistemologiske gudsbevis, lansert av Augustin (354-430), tar utgangspunkt i at ideen om Gud er medfødt og intuitiv hos alle mennesker. Ideen om et fullkomment og uendelig vesen kan dog ikke komme fra mennesket selv, som er ufullkomment og endelig. Den må derfor stamme fra noe som selv er fullkomment, nemlig Gud. Ergo eksisterer Gud. Hadde en ond ånd hatt muligheten til å lure oss, ville det vært en ufullkommenhet hos Gud. Ergo er dette ikke mulig.

I fjerde meditasjon beviser Descartes at det vi begriper klart og tydelig er sant. Gud ville ikke tillate at vi ble bedratt eller forført. Tar vi feil kommer det av at den frie vilje som Gud har gitt oss, ofte rekker lenger enn fornuften. Dette er ikke en svakhet hos Gud. Vi må altså ikke strekke oss ut over fornuftens grenser og det vi kan begripe.

I femte meditasjon følger nok et gudsbevis. Det ontologiske gudsbevis, fra Anselm av Canterbury (1093-1109), tar utgangspunkt i at vi har en forestilling om Gud som et fullkomment vesen. Om Gud er fullkommen må han også eksistere, for hadde han ikke gjort det, ville det vært en mangel ved ham. Descartes skriver her at selv vissheten i de geometriske bevisene er avhengig av gudserkjennelsen. Slik ender resonnementet hans opp i en sirkelslutning, hvor Gud har vært fastsatt allerede fra starten av. Rene ateister finner vi ikke før på 1700-tallet.

I sjette meditasjon utvikler han videre forholdet mellom sjel og legeme. Her havner han i materialistiske spekulasjoner. Menneskekroppen kan betraktes som en maskin (men er det ikke), da den ville oppføre seg akkuratt likedan om ikke en åndelig vilje styrte den. Legemet er altså ikke avhengig av sjelen.